Açúcar nucleotídeo
O açúcar nucleótido (ou nucleotídeo) é a forma ativada dos monossacarídeos. Os açúcares nucleotídeos atuam como doadores de glicosila nas reações de glicosilação. Essas reações são catalisadas por um grupo de enzimas chamadas glicosiltransferases.
História
editarO anabolismo dos oligossacarídeos — e, portanto, o papel dos açúcares nucleotídeos — não ficou claro até a década de 1950, quando Leloir e seus colaboradores descobriram que as enzimas-chave nesse processo são as glicosiltransferases. Estas enzimas transferem um grupo glicosilo de um nucleido de acar para um aceitador.[1]
Importância biológica e energética
editarPara atuar como doadores de glicosila, esses monossacarídeos devem existir em uma forma altamente energética. Isso ocorre como resultado de uma reação entre o nucleosídeo trifosfato (NTP) e o monofosfato de glicosila (fosfato no carbono anômero). A recente descoberta da reversibilidade de muitas reações catalisadas pela glicosiltransferase coloca em questão a designação de nucleotídeos de açúcar como doadores "ativados".[2][3][4][5][6]
Tipos
editarExistem dez nucleotídeos de açúcar em humanos que atuam como doadores de glicosila e podem ser classificados dependendo do tipo de nucleosídeo que os formam:[7]
- Difosfato de uridina: UDP-α-D-Glc, UDP-α-D-Gal, UDP-α-D-GalNAc, UDP-α-D-GlcNAc, UDP-α-D-GlcA, UDP-α-D-Xil
- Difosfato de guanina: GDP-α-D-Man, GDP-β-L-Fuc.
- Monofosfato de citosina: CMP-β-D-Neu5Ac, é o único açúcar nucleotídeo na forma de monofosfato de nucleotídeo.
- Difosfato de citosina: CDP-D-Ribitol;[8] O ribitol é um álcool de açúcar derivado da ribose e, por esse motivo, não forma uma estrutura de anel como os outros açúcares. Além disso, é o fosfato de ribitol que é transferido deste doador, ao invés do açúcar sozinho, tornando-o único, até agora, em humanos.
Em outras formas de vida, muitos outros açúcares são usados e vários doadores são utilizados para eles. Todos os cinco nucleosídeos comuns são usados como base para um doador de açúcar nucleotídeo em algum lugar na natureza. Como exemplos, CDP-glicose e TDP-glicose dão origem a várias outras formas de nucleótidos dadores de açúcares CDP e TDP.[9][10]
Relação com doença
editarO metabolismo normal dos açúcares nucleotídicos é muito importante. Qualquer disfunção em qualquer enzima contribuinte levará a uma certa doença[11] por exemplo:
- Miopatia do corpo de inclusão: é uma doença congênita resultante da alteração da função da epimerase UDP-GlcNAc.
- Distrofia corneana macular: é uma doença congênita resultante do mau funcionamento da GlcNAc-6-sulfotransferase.
- O distúrbio congênito na α-1,3 manosiltransferase resultará em uma variedade de sintomas clínicos, por exemplo, hipotonia, retardo psicomotor, fibrose hepática e vários problemas de alimentação.
Relação com a descoberta de medicamentos
editarO desenvolvimento de estratégias quimioenzimáticas para gerar grandes bibliotecas de nucleotídeos de açúcar não nativo possibilitou um processo conhecido como glicorandomização, onde essas bibliotecas de nucleotídeos de açúcar servem como doadores de glicosiltransferases permissivas para produzir glicosilação diferencial de uma ampla gama de fármacos e produtos complexos baseados em produtos naturais conduz.[12][13]
Referências
- ↑ «The Development of Carbohydrate Chemistry and Biology». Carbohydrate Chemistry, Biology and Medical Applications. ISBN 978-0-08-054816-6. doi:10.1016/B978-0-08-054816-6.00001-X
- ↑ «Exploiting the reversibility of natural product glycosyltransferase-catalyzed reactions.». Science. 313. PMID 16946071. doi:10.1126/science.1130028
- ↑ «The in vitro characterization of the iterative avermectin glycosyltransferase AveBI reveals reaction reversibility and sugar nucleotide flexibility.». Journal of the American Chemical Society. 128. PMID 17177349. doi:10.1021/ja065950k
- ↑ «The in vitro characterization of the erythronolide mycarosyltransferase EryBV and its utility in macrolide diversification.». ChemBioChem: A European Journal of Chemical Biology. 8. PMID 17262863. doi:10.1002/cbic.200600509
- ↑ «The in vitro characterization of polyene glycosyltransferases AmphDI and NysDI.». ChemBioChem: A European Journal of Chemical Biology. 9. PMC 2947747
. PMID 18798210. doi:10.1002/cbic.200800349
- ↑ «Using simple donors to drive the equilibria of glycosyltransferase-catalyzed reactions.». Nature Chemical Biology. 7. PMC 3177962 . PMID 21857660. doi:10.1038/nchembio.638
- ↑ Cold Spring Harbor Laboratory Press Essentials of Glycobiology, Second Edition
- ↑ «ISPD produces CDP-ribitol used by FKTN and FKRP to transfer ribitol phosphate onto α-dystroglycan». Nature Communications. 7. PMC 4873967 . PMID 27194101. doi:10.1038/ncomms11534
- ↑ «Biosynthesis of O-antigens: genes and pathways involved in nucleotide sugar precursor synthesis and O-antigen assembly». Carbohydr. Res. 338. PMID 14670712. doi:10.1016/j.carres.2003.07.009
- ↑ «Formation of unusual sugars: Mechanistic studies and biosynthetic applications». Annu Rev Biochem. 71. PMID 12045109. doi:10.1146/annurev.biochem.71.110601.135339
- ↑ Encyclopedia of Biological Chemistry, Volume 2. 2004, Elsevier Inc. Hudson H. Freeze 302-307.
- ↑ «Neoglycorandomization and chemoenzymatic glycorandomization: two complementary tools for natural product diversification.». Journal of Natural Products. 68. PMID 16309329. doi:10.1021/np0502084
- ↑ «Enzymatic methods for glyco(diversification/randomization) of drugs and small molecules.». Natural Product Reports. 28. PMID 21901218. doi:10.1039/c1np00045d
