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Heligmosomoides polygyrus

Heligmosomoides polygyrus, anteriormente denominada Nematospiroides dubius, é uma lombriga intestinal de ocorrência natural em roedores.[1] Pertence à superfamília Trychostrongylidae, família Heligmosomidae, e os vermes machos e fêmeas são morfologicamente distinguíveis.[2] O parasita tem um ciclo de vida direto, sendo sua forma larval o estágio infeccioso. O H. polygyrus tem a capacidade de estabelecer infecções crônicas em roedores e alterar as respostas imunológicas do hospedeiro. Esse nematoide é amplamente utilizado como modelo parasitário gastrointestinal em estudos imunológicos, farmacológicos e toxicológicos.[3]

Como ler uma infocaixa de taxonomiaHeligmosomoides polygyrus
Fêmea de H. polygyrus do trato digestivo de um Apodemus sylvaticus
Fêmea de H. polygyrus do trato digestivo de um Apodemus sylvaticus
Classificação científica
Reino: Animalia
Filo: Nematoda
Classe: Chromadorea
Ordem: Rhabditida
Família: Heligmosomidae
Género: Heligmosomoides
Verme fêmea adulta de Heligmosomoides polygyrus.

Ciclo de vida e morfologia

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Esse parasita tem um ciclo de vida direto, sem hospedeiros intermediários. O ciclo de vida leva cerca de 13 a 15 dias para ser concluído.[1][4] Os camundongos infectados excretam fezes contendo ovos com tamanhos que variam entre 70 e 84 micrômetros (μm) de comprimento e 37 e 53 μm de largura.[5] Os ovos são eliminados do hospedeiro no estágio de 8 a 16 células e eclodem no ambiente cerca de 24 horas depois de passar pelo hospedeiro.[6] As larvas L1 emergem do ovo medindo de 300 a 600 μm de comprimento e são incapazes de se locomover.[5] Três estruturas semelhantes a lábios podem ser vistas ao redor de uma boca rudimentar. As larvas L1 se transformam em larvas L2 após 2 a 3 dias; em seguida, começam a se alimentar de bactérias no ambiente. A cutícula do estágio L1 se solta de ambas as extremidades das larvas, mas permanece frouxamente associada às larvas L2, tornando-se uma bainha externa até a infecção. Depois de 3 dias, a L2 se transforma parcialmente em L3 revestida, o estágio infeccioso que não se alimenta mas possui mobilidade.[5][7] Os estágios larvais infecciosos medem de 480 a 563 μm de comprimento.

Os camundongos ingerem o estágio L3 do parasita e, após 18 horas, a L3 sem revestimento protetor aparece no lúmen intestinal. A bainha da L1 é eliminada após a ingestão e, nesse momento, as larvas encurtam um pouco e medem de 376 a 540 μm de comprimento. Após 24 horas da ingestão, as larvas invadem a camada mucosa do intestino. Cerca de 4 dias após a ingestão, a L3 muda para a L4 na submucosa do intestino. Seis dias após a ingestão, elas se encistam na camada muscular do intestino e começam a se transformar em parasitas adultos. No 14º dia, os vermes adultos machos e fêmeas entram em contato no lúmen do intestino, acasalam-se e produzem ovos que são eliminados nas fezes, dando continuidade ao ciclo de vida.[5][7]

Os machos adultos são bem enrolados e geralmente medem de 8 a 10 mm de comprimento. As fêmeas também são bem enroladas, mas são maiores, medindo de 18 a 21 mm de comprimento.[5] Os adultos são caracterizados por uma pigmentação vermelha escura, enquanto as formas larvais de vida livre são, em sua maioria, translúcidas.

Epidemiologia

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Em infecções naturais, H. polygyrus é encontrado de forma quase onipresente em populações de ratos do campo (Apodemus sylvaticus [en]). Em um estudo de populações de ratos do campo em Oxfordshire, Inglaterra, 70% de todos os ratos amostrados eram portadores de infecção por H. polygyrus, com uma carga média de infecção de cerca de 12 vermes por indivíduo.[8] A intensidade da infecção natural apresenta alta variabilidade em ratos do campo, variando de nenhum a 244 vermes adultos por indivíduo. Os ratos machos e fêmeas apresentam cargas parasitárias iguais. A ocorrência do parasita parece se correlacionar positivamente com o peso e a idade do rato, mostrando um aumento na prevalência em ratos mais velhos e mais pesados. A infecção também foi regulada sazonalmente na população de ratos do campo, com a maior prevalência de infecção/intensidade de carga de vermes ocorrendo no início da primavera e atingindo seus valores mais baixos no final do verão/início do outono. Isso está inversamente correlacionado com os comportamentos típicos de reprodução do rato do campo, em que a população atinge o pico no final do verão ou no início do outono, e seu nível mais baixo no início da primavera.[8] A maior parte da pesquisa sobre o H. polygyrus foi realizada no rato de laboratório Mus musculus, pois ele é usado como modelo de infecção humana por helmintos, para o qual existe um espectro de resistência natural à infecção por parasitas.[4]

Patogenicidade

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Após a infecção por H. polygyrus, respostas imunes inatas e adaptativas do hospedeiro são geradas para evitar o estabelecimento do parasita no intestino. Uma forte resposta imune de cicatrização de feridas (tipo Th2) associada à patologia intestinal é montada. Semelhante a outras infecções por lombrigas, a imunidade Th2 se concentra em eliminar o parasita ou confiná-lo para minimizar os danos ao hospedeiro.

O muco secretado pelas células caliciformes do intestino atua como a primeira linha de defesa, portanto, o aumento do número de células caliciformes é uma das principais alterações observadas durante a infecção por H. polygyrus.[9] Os macrófagos são ativados por meio de citocinas Th2 e são importantes para a eliminação do parasita, aumentando a motilidade intestinal e induzindo a fibrose e a cicatrização.[10] Essas células imunológicas também são importantes para a formação de granulomas. Essa é uma resposta defensiva do hospedeiro para prender o parasita e minimizar seus danos ao intestino. Além disso, essas células são importantes para aumentar as contrações da parede intestinal, o que facilita a expulsão do verme.[4] O baço, os linfonodos mesentéricos, as placas de Peyer e os linfócitos da lâmina própria [en] induzem uma forte resposta imune Th2 produzindo diferentes citocinas (Interleucina 3, IL4, IL5, IL9, IL10 e IL13), que são importantes para o controle e a expulsão dos vermes. Essas citocinas ajudam a gerar células efetoras Th2 CD4 necessárias para respostas imunes adaptativas contra o parasita. Além disso, os sinais coestimulatórios via CD80 [en] e CD86 [en] também se mostraram importantes na montagem de uma resposta imune Th2 e na produção de imunoglobulina E (IgE).[5] No braço humoral da imunidade, a IgG1 específica do parasita desempenha um papel maior na proteção durante a infecção, e a IgA demonstrou ter um efeito menor. Não foi demonstrado que IgM e IgE sejam importantes na proteção contra H. polygyrus.

Apesar dessa resposta imunológica, a H. polygyrus é capaz de sequestrar a resposta imune do hospedeiro, atenuando a resposta Th2 gerada contra si mesma, resultando em infecção crônica. Essa regulação imunológica ocorre por meio de uma forte resposta de células T reguladoras provocada no baço e nos linfonodos mesentéricos do hospedeiro, envolvendo principalmente células T reguladoras CD25+ CD103+.[11] Outro fator pode ser a produção do inibidor de liberação de alarmina da H. polygyrus (A0A3P7XL18), uma proteína de domínio Sushi de 26 kDa supressora de IL33, que inibe o processamento de IL33 em sua forma ativa.[12] H. polygyrus também secreta uma molécula que imita o fator de transformação do crescimento beta (TGF-β), denominada Hp-TGM (H. polygyrus TGF-β mímico).[13][14] Embora a Hp-TGM não tenha homologia estrutural com o TGF-β de mamíferos, ela é capaz de se ligar ao complexo receptor de TGF-β e estimular processos de sinalização a jusante. Esses processos incluem a condução da expressão de FOXP3 [en], o principal fator de transcrição das células T reguladoras. Foi demonstrado que o Hp-TGM induziu populações de células T reguladoras em ratos que aumentaram a estabilidade na presença de inflamação in vivo.[15] O Hp-TGM também pode induzir populações de células T reguladoras humanas a partir de células T CD4+ ingênuas e de memória que eram estáveis na presença de inflamação.[16] Dessa forma, o Hp-TGM apresenta potencial para ser desenvolvido como uma nova terapia para restabelecer a tolerância imunológica em doenças inflamatórias.

Prevenção e tratamento

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Não existem estratégias formais de prevenção para o controle de H. polygyrus, embora o parasita seja suscetível a vários tratamentos medicamentosos. O tratamento de um camundongo infectado com pamoato de pirantel, ivermectina ou outros medicamentos anti-helmínticos ajuda a eliminar a infecção e proporciona imunidade à reinfecção.[4] Além disso, um coquetel de antígenos secretores de excreção de H. polygyrus pode ser coletado e administrado a ratos na presença de alúmen para induzir imunidade esterilizante antes da infecção.[4][17]

Referências

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  1. ↑ a b Gregory, Richard D.; Keymer, Anne E.; Clarke, John R. (1 de janeiro de 1990). «Genetics, Sex and Exposure: The Ecology of Heligmosomoides polygyrus (Nematoda) in the Wood Mouse». Journal of Animal Ecology. 59 (1): 363–378. JSTOR 5178. doi:10.2307/5178 
  2. ↑ al-Bassel, D. A.; Stietieh, F. M.; Farrag, A. M. (1 de abril de 2000). «On the morphology of Heligmosomoides polygyrus (Nematoda-Trichostrongylidae) from the field mouse apodemus sylvaticus». Journal of the Egyptian Society of Parasitology. 30 (1): 43–49. ISSN 1110-0583. PMID 10786017 
  3. ↑ Pleass, R. J.; Bianco, A. E. (1 de setembro de 1995). «The effects of gamma radiation on the development of Heligmosomoides polygyrus bakeri in mice». International Journal for Parasitology. 25 (9): 1099–1109. PMID 8847171. doi:10.1016/0020-7519(95)00010-Y 
  4. ↑ a b c d e Reynolds, Lisa A.; Filbey, Kara J.; Maizels, Rick M. (11 de outubro de 2012). «Immunity to the model intestinal helminth parasite Heligmosomoides polygyrus». Seminars in Immunopathology (em inglês). 34 (6): 829–846. ISSN 1863-2297. PMC 3496515 . PMID 23053394. doi:10.1007/s00281-012-0347-3 
  5. ↑ a b c d e f Ehrenford, Frank A. (1 de janeiro de 1954). «The Life Cycle of Nematospiroides dubius Baylis (Nematoda: Heligmosomidae)». The Journal of Parasitology. 40 (4): 480–481. JSTOR 3273905. doi:10.2307/3273905 
  6. ↑ Bryant, Victoria (1 de setembro de 1973). «The Life Cycle of Nematospiroides dubius, Baylis, 1926 (Nematoda: Heligmosomidae)». Journal of Helminthology. 47 (3): 263–268. ISSN 1475-2697. PMID 4796125. doi:10.1017/S0022149X00026535 
  7. ↑ a b Lawrence, Catherine Elizabeth (1990). «The immunobiology of Heligmosomoides polygyrus in the murine host». eprints.nottingham.ac.uk (em inglês). Consultado em 18 de junho de 2024 
  8. ↑ a b Gregory, Richard D. (1 de janeiro de 1992). «On the interpretation of host-parasite ecology: Heligmosomoides polygyrus (Nematoda) in wild wood mouse (Apodemus sylvaticus) populations». Journal of Zoology (em inglês). 226 (1): 109–121. ISSN 1469-7998. doi:10.1111/j.1469-7998.1992.tb06130.x 
  9. ↑ Grencis, Richard K.; Humphreys, Neil E.; Bancroft, Allison J. (1 de julho de 2014). «Immunity to gastrointestinal nematodes: mechanisms and myths». Immunological Reviews (em inglês). 260 (1): 183–205. ISSN 1600-065X. PMC 4141702 . PMID 24942690. doi:10.1111/imr.12188 
  10. ↑ Filbey, Kara J.; Grainger, John R.; Smith, Katherine A.; Boon, Louis; van Rooijen, Nico; Harcus, Yvonne; Jenkins, Stephen; Hewitson, James P.; Maizels, Rick M. (1 de maio de 2014). «Innate and adaptive type 2 immune cell responses in genetically controlled resistance to intestinal helminth infection». Immunology and Cell Biology (em inglês). 92 (5): 436–448. ISSN 0818-9641. PMC 4038150 . PMID 24492801. doi:10.1038/icb.2013.109 
  11. ↑ Finney, Constance A. M.; Taylor, Matthew D.; Wilson, Mark S.; Maizels, Rick M. (1 de julho de 2007). «Expansion and activation of CD4(+)CD25(+) regulatory T cells in Heligmosomoides polygyrus infection». European Journal of Immunology. 37 (7): 1874–1886. ISSN 0014-2980. PMC 2699425 . PMID 17563918. doi:10.1002/eji.200636751 
  12. ↑ Osbourn; et al. (17 outubro 2017). «HpARI Protein Secreted by a Helminth Parasite Suppresses Interleukin-33.». Immunity. 47 (4): 739–751. PMC 5655542 . PMID 29045903. doi:10.1016/j.immuni.2017.09.015 
  13. ↑ Johnston, CJC; Smyth, DJ; Kodali, RB; White, MPJ; Harcus, Y; Filbey, KJ; Hewitson, JP; Hinck, CS; Ivens, A; Kemter, AM; Kildemoes, AO; Le Bihan, T; Soares, DC; Anderton, SM; Brenn, T; Wigmore, SJ; Woodcock, HV; Chambers, RC; Hinck, AP; McSorley, HJ; Maizels, RM (dezembro 2017). «A structurally distinct TGF-β mimic from an intestinal helminth parasite potently induces regulatory T cells». Nature Communications. 8 (1). 1741 páginas. Bibcode:2017NatCo...8.1741J. PMC 5701006 . PMID 29170498. doi:10.1038/s41467-017-01886-6  
  14. ↑ Smyth, DJ; Harcus, Y; White, MPJ; Gregory, WF; Nahler, J; Stephens, I; Toke-Bjolgerud, E; Hewitson, JP; Ivens, A; McSorley, HJ; Maizels, RM (abril 2018). «TGF-β mimic proteins form an extended gene family in the murine parasite Heligmosomoides polygyrus». International Journal for Parasitology. 48 (5): 379–385. PMC 5904571 . PMID 29510118. doi:10.1016/j.ijpara.2017.12.004  
  15. ↑ White, MPJ; Smyth, DJ; Cook, L; Ziegler, SF; Levings, MK; Maizels, RM (14 de maio de 2021). «The parasite cytokine mimic Hp‐ TGM potently replicates the regulatory effects of TGF‐β on murine CD4 + T cells». Immunology & Cell Biology. 99 (8): 848–864. PMC 9214624 . PMID 33988885. doi:10.1111/IMCB.12479  
  16. ↑ Cook, L; Reid, KT; Häkkinen, E; de Bie, B; Tanaka, S; Smyth, DJ; White, MPJ; Wong, MQ; Huang, Q; Gillies, JK; Zeigler, SF; Maizels, RM; Levings, MK (30 de abril de 2021). «Induction of stable human FOXP3 + Tregs by a parasite‐derived TGF‐β mimic». Immunology & Cell Biology. 99 (8): 833–847. PMC 8453874 . PMID 33929751. doi:10.1111/IMCB.12475  
  17. ↑ Hewitson, James P.; Filbey, Kara J.; Grainger, John R.; Dowle, Adam A.; Pearson, Mark; Murray, Janice; Harcus, Yvonne; Maizels, Rick M. (1 de novembro de 2011). «Heligmosomoides polygyrus Elicits a Dominant Nonprotective Antibody Response Directed against Restricted Glycan and Peptide Epitopes». The Journal of Immunology (em inglês). 187 (9): 4764–4777. ISSN 0022-1767. PMC 4306209 . PMID 21964031. doi:10.4049/jimmunol.1004140 
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