Vorinostat
| Vorinostat Alerta sobre risco à saúde | |
|---|---|
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| Nome IUPAC | N-hydroxy-N'-phenyl-octanediamide |
| Identificadores | |
| Número CAS | |
| PubChem | |
| DrugBank | DB02546 |
| ChemSpider | |
| KEGG | |
| Código ATC | L01 |
| SMILES |
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| InChI | 1/C14H20N2O3/c17-13(15-12-8-4-3-5-9-12)10-6-1-2-7-11-14(18)16-19/h3-5,8-9,19H,1-2,6-7,10-11H2,(H,15,17)(H,16,18)
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| Propriedades | |
| Fórmula química | C14H20N2O3 |
| Massa molar | 264.3 g mol-1 |
| Ponto de fusão |
159 - 160,5°C [1] |
| Farmacologia | |
| Via(s) de administração | Oral |
| Metabolismo | Hepatic glucuronidation and oxidation CYP system not involved |
| Meia-vida biológica | 2 hours |
| Ligação plasmática | 71% |
| Excreção | Renal (negligible) |
| Classificação legal |
℞-only (US) |
| Riscos na gravidez e lactação |
D (EUA) |
| Compostos relacionados | |
| Compostos relacionados | Octanodiamida (diamida do ácido subérico) N-(2-Aminofenil)-N'-hidroxioctanodiamida |
| Página de dados suplementares | |
| Estrutura e propriedades | n, εr, etc. |
| Dados termodinâmicos | Phase behaviour Solid, liquid, gas |
| Dados espectrais | UV, IV, RMN, EM |
| Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde. | |
Vorinostat (rINN) ou ácido hidroxâmico suberoilanilida (SAHA, do inglês suberoylanilide hydroxamic acid) é um membro da grande classe de compostos que inibe as histona deacetilases (HDAC, de histone deacetylase inhibitors) tem um amplo espectro de atividades epigenéticas. Vorinostat é comercializado sob o nome Zolinza para tratamento de linfoma cutâneo de células T (LCCT) quando a doença persiste, piora, ou volta durante ou após tratamentpo com outros medicamentos.[2] O composto foi desenvolvido pelo químico Ronald Breslow da Columbia University.
Aprovações e Indicações
editarVorinostat foi o primeiro inibidor de histona deacetylase [3] aprovado pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento of CTCL em 6 de Outubro de 2006. É fabricado pela Patheon, Inc., em Mississauga, Ontário, Canadá, para Merck & Co., Inc., White House Station, New Jersey.[4]
Mecanismo de Ação
editarVorinostat tem mostrado que se liga ao sítio ativo da histona deacetylases e age como um quelante de íons Zinco, também encontrado no sítio ativo da histona deacetylases [5] A inibição de histona deacetylases do Vorinostat resulta na acumulação de histonas acetiladas e proteínas acetiladas, incluindo fatores de transcrição cruciais para a expressão de genes precisos para induzir a diferenciação celular. [5]
Ensaios Clínicos
editarVorinostat também tem sido usado para tratar Sindrome de Sézary, outro tipo de linfoma intimamente relacionado com o LCCT.[6]
Um estudo recente sugeriu que Vorinostat também possui alguma atividade contra glioblastoma multiforme recorrente, resultando em uma sobrevida geral média de 5,7 meses (comparados a 4 – 4,4 meses em estudos anteriores).[7] Mais estudos de tumores cerebrais são planejados onde Vorinostat será combinada com outras drogas.
Incluindo Vorinostat no tratamento do [câncer de pulmão não-pequenas células]] (CPNPC) avançado mostrou melhores taxas de respostas e aumentou a progressão mediana da sobrevida livre e sobrevida geral (embora a melhora da sobrevida não foi significante no nível de P=0,05). [8]
Tem dado resultados encorajadores em uma fase II de estudo para síndromes mielodisplásicas em combinação com Idarrubicina e Citarabina.[9]
Investigações Pré-Clínicas
editarVorinostat é um alvo interessante para cientistas interessados em erradicar o HIV de pessoas infectadas.[10] Vorinostat demonstrou recentemente que têm efeitos tanto in vitro comoin vivo contra as células T latentes infectadas pelo HIV.[11][12]
Referências
- ↑ The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; S. 1728, ISBN 978-0-911910-00-1.
- ↑ «ZOLINZA, Merck's Investigational Medicine for Advanced Cutaneous T-Cell Lymphoma (CTCL), To Receive Priority Review from U.S. Food and Drug Administration» (Nota de imprensa). Merck & Co. 7 de junho de 2006. Consultado em 6 de outubro de 2006
- ↑ HDAC Inhibitors Base (vorinostat)
- ↑ «FDA Approves New Drug for Skin Cancer, Zolinza» (Nota de imprensa). Food and Drug Administration. 6 de outubro de 2006. Consultado em 6 de outubro de 2006
- ↑ a b Richon, Victoria. «Cancer biology: mechanism of antitumour action of vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid), a novel histone deacetylase inhibitor». British Journal of Cancer. Consultado em 3 de maio de 2012
- ↑ Cuneo A, Castoldi. «Mycosis fungoides/Sezary's syndrome». Consultado em 15 de fevereiro de 2008
- ↑ «Vorinostat shows anti-cancer activity in recurrent gliomas» (Nota de imprensa). Mayo Clinic. 3 de junho de 2007. Consultado em 3 de junho de 2007
- ↑ [https://web.archive.org/web/20120223165053/http://www.rtmagazine.com/reuters_article.asp?id=20091209clin013.html Arquivado em 23 de fevereiro de 2012, no Wayback Machine. Dec 2009. URL dead Jan 2012]
- ↑ «Zolinza, Idarubicin, Cytarabine Combination Yields High Response Rates In MDS Patients (ASH 2011)». Consultado em 11 de junho de 2013. Arquivado do original em 30 de outubro de 2014
- ↑ «Study of the Effect of Vorinostat on HIV RNA Expression in the Resting CD4+ T Cells of HIV+ Pts on Stable ART». ClinicalTrials.gov. 21 de março de 2011
- ↑ Archin NM, Espeseth A, Parker D, Cheema M, Hazuda D, Margolis DM (2009). «Expression of latent HIV induced by the potent HDAC inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid.». AIDS Res Hum Retroviruses. 25 (2): 207–12. PMC 2853863
. PMID 19239360. doi:10.1089/aid.2008.0191
- ↑ Contreras X, Schweneker M, Chen CS, McCune JM, Deeks SG, Martin J; et al. (2009). «Suberoylanilide hydroxamic acid reactivates HIV from latently infected cells.». J Biol Chem. 284 (11): 6782–9. PMC 2652322 . PMID 19136668. doi:10.1074/jbc.M807898200
